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雷帕霉素防治人工血管移植后再狭窄的研究进展

雷帕霉素防治人工血管移植后再狭窄的研究进展

作者:蔡杨阳 张鸿坤    作者单位:浙江大学医学院附属第一医院血管外科 杭州 310003


【关键词】  雷帕霉素 涂层支架 人工血管 再狭窄
血管损伤的致残率、死亡率均较高,往往会造成肢体缺血坏死而截肢甚至是死亡,为解决这一难题,人工血管出现在人们的视线中,这是血管外科发展的重要里程碑。然而,无论是最初的合成材料人工血管,还是现在的生物人工血管,人工血管移植术后的再狭窄发生率都很高。如何降低再狭窄的发生,提高移植成功率,一直是研究的热点,其中人工血管材料的选择至关重要。近年来的研究已知雷帕霉素在抗器官移植排斥反应和抗肿瘤等方面有良好的作用,深入研究研发现雷帕霉素能明显抑制血管平滑肌细胞的迁移和内皮细胞的增殖,对支架植入血管后预防再狭窄有良好的作用。

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1 血管再狭窄机制

从1895年Masni以玻璃管作为移植材料,一直到20世纪50年代,真丝、涤纶(Dacron)、聚四氟乙烯(PTFE)人工血管研制成功,使得人工血管在大动脉的代用方面取得满意的效果,但在中、小口径动脉(<6mm)移植上,由于移植血管的再狭窄而使其远期通畅率不高。移植血管再狭窄的机制十分复杂,目前尚未完全阐明。

  1.1 新生内膜形成 血管内异物的植入,都会引起内膜增生反应,这种增生超过一定程度就会发生再狭窄,甚至堵塞整个管腔。血管平滑肌细胞(VSMC)是增生内膜的主要成分,在内膜形成过程中,有大量的细胞因子参与,其中血小板衍生生长因子(PDGF)能刺激血管壁中层的平滑肌细胞向内膜迁移,增殖并分泌细胞外基质(ECM),这些导致了新生内膜形成并引起再狭窄。[1]目前普遍认为血管平滑肌细胞的过度增殖引起血管内膜增生是最终导致再狭窄的根本原因。

  1.2 炎症反应 在血管内皮受损处,白细胞聚集和浸润,并有血小板的沉积,这些都是引起炎症反应的关键因素。Nakatani等[2] 通过对猪的试验发现大量炎症细胞在支架植入后出现,认为持续的炎症反应可能是再狭窄的重要因素。Farb等[3] 通过研究87例行支架植入术90天后病理学研究,发现炎症反应与再狭窄密切相关。Gaspardone等[4] 则揭示了支架置入术后CRP水平与再狭窄倾向相关。炎症反应在血管内再狭窄中有着重要作用。

  1.3 血栓形成 移植血管的植入导致血管内膜的损坏,造成内皮下组织暴露,引起血小板的黏附、聚集。Speidel等[5]通过对家兔试验发现最有可能刺激血栓形成的是组织因子的暴露。形成的血栓可以作为平滑肌细胞的平台,继而引起支架内再狭窄。另有研究表明,血管内再狭窄与支架的设计、材料[6]、内皮细胞功能[7]、血管重构[8]、某些非肽类因子[9]等众多因素均有关系。

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2 雷帕霉素预防血管再狭窄机制

雷帕霉素(Rapamycin)又称西罗莫司(Sirolimus),是20世纪70年代初由加拿大WyethAyerst研究所从链霉菌培养液中分离出来的一种大环内酯类抗生素,分子式为C51H79NO13,相对分子量为991×103,为白色固体结晶,可溶于甲醇、乙醇、丙醇等有机溶剂,极微溶于水[10]。雷帕霉素是一种脂溶性化合物,容易通过细胞膜进入血管壁,并在其中扩散和停留,使血管壁局部组织保持较高药物浓度,这些特点使其成为比较理想的涂层材料。雷帕霉素通过与FK506结合蛋白FKBP12结合,特异作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)结合,形成RPM/FKBP/mTOR复合物,其一通过抑制真核起始因子抑制蛋白(4EBP)的磷酸化,阻止真核起始因子(eIF4E)的释放和转录;其二通过抑制抑癌基因(p70σ6K)激酶活化,阻止核糖体蛋白S6磷酸化,最终抑制细胞从Gl期向S期过渡[11]。不同细胞周期之间的转换由两个限制点(G1/S、G2/M)进行调控,雷帕霉素正是选择性地抑制细胞G1后期向S期的过渡,抑制血管平滑肌细胞的过度增殖[12],从而预防再狭窄的发生。雷帕霉素还能通过其他作用预防再狭窄,体内和体外实验均证实雷帕霉素除抑制T细胞及B细胞活化外,还可抑制其他非免疫细胞。低剂量时可抑制内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞等的增殖,高剂量还能影响天然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等的生物学功能[13]。李家平等[14]研究发现,雷帕霉素能够剂量依赖性抑制平滑肌细胞胶原合成以及Ⅰ型胶原mRNA的表达。雷帕霉素还能预防移植动脉粥样硬化。张伟杰等[15]通过建立大鼠颈动脉移植模型,将受体鼠随机分为三组,即空白对照组、环孢素组及雷帕霉素组,6周后对移植动脉行病理组织学检测观察移植动脉再狭窄程度、免疫组织化学检测转化生长因子(TGF2β1)和细胞核增殖抗原(PCNA)的表达,结果显示雷帕霉素组血管内膜增厚程度显著低于对照组和环孢素组,TGF2β1和PCNA在雷帕霉素组的表达明显低于空白对照组和环孢素组,认为TGF2β1和PCNA基因的表达下调可能是雷帕霉素预防移植血管动脉粥样硬化机制中的重要环节。

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3 雷帕霉素涂层人工血管的研究

雷帕霉素涂层支架已经广泛用于临床治疗冠脉狭窄等疾病,其预防支架植入后再狭窄的效果是令人满意的。雷帕霉素作为涂层支架的理想药物除了因为其特殊的药理作用外,还因为其具有很高的亲脂特性,容易通过细胞膜,使血管壁局部组织保持较高药物浓度。雷帕霉素涂层支架的Ⅰ期临床试验将45例心绞痛患者随机分为两组,分别成功地置入了两种设计不同的雷帕霉素涂层支架。6个月时行血管内超声(IVUS)和定量冠状动脉造影(QCA)随访,发现两组患者除有3例血管内膜增生仅超15%以外,其余患者血管内膜增生均较轻微,未发现支架内或支架边缘再狭窄现象,临床随访8个月未发现主要不良心脏事件,如支架内血栓、心肌梗死及死亡等[16]。12个月时再次对以上患者进行IVUS和QCA随访,结果与6个月时几乎没有任何差别[17]。该研究首次证明雷帕霉素涂层支架临床应用的安全性和有效性。其后,目前最大病例数的SIRIUS临床实验研究对556例患者植入雷帕霉素涂层支架,545例患者植入普通金属支架,结果雷帕霉素组患者支架再狭窄为3%,对照组为35%[18]。这些实验均证明雷帕霉素在涂层支架内具有很好的抗血管再狭窄的发生。但是对于动脉长段闭塞等一些严重的血管病变,常需行人工血管旁路移植术,这方面同样有不少研究证明其良好的应用前景。Ishii Y等通过前瞻性研究,对比不同药物涂层的人工血管(内径3.6mm,长24mm),分别为单独肝磷脂涂层(H)、肝磷脂和雷帕霉素混合涂层(HS),以及没有任何药物涂层(C),同时用聚四氟乙烯(PTFE)人工血管作为控制组,将这几种人工血管移植到兔子的腹主动脉,在术后第1、3、6个月将移植血管取出做组织学、免疫组织化学、生物化学以及扫描电镜方面的评估,结果表明,所有三种的涂层血管在3个时间点都是开放的,而作为控制组的PTFE人工血管尽管在第1、3周是开放的,但在第6周有50%闭塞,H和HS组的血管没有任何的狭窄或血栓。在第6周时,对比H组或C组,新内皮的形成在HS组被明显抑制(123±126μm vs 206±158μm or 202±67μm;P<0.05),各种人工血管的宏观结构都没有明显改变。该试验表明HS组移植血管在移植的6个月期间有着最好的防止再狭窄的表现[19],这类移植物将有潜力成为新型的冠脉旁路搭桥的材料。国内学者陈星权等[20]对12条犬建立双侧动脉自体颈外静脉旁路移植模型,随机喷涂雷帕霉素的纤维蛋白胶于一侧移植静脉表面为实验组,对侧喷涂相同剂量蛋白胶为对照组。术后2周与4周,各取6条犬的双侧静脉移植物制片分析研究发现,实验组的内膜厚度较对照组有显著的降低,证明血管外膜局部应用雷帕霉素对预防静脉移植物术后早期狭窄有良好作用。总之,雷帕霉素涂层的人工血管研究目前刚刚起步,是否也能取得涂层支架上所取得的良好效果尚难以确定,还需通过进一步的试验研究其在人工血管移植后的长期通畅率。

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【参考文献】

[1] 白融,马业新.冠状动脉支架内再狭窄发病机制的研究进展[J].心血管病学进展2001,22(6):341344.

  [2] Nakatani M,Takeyama Y,Shibata M,et al.Mechanisms of restenosis after coronary interventionifference between plain old balloon angioplasty and stenting[J].Cardiovasc Pathol 2003,12(1):4048.

  [3] Farb A,Weber DK,et al.Morphological predictors of restenosis after coronary stenting in humans[J].Circulation 2002,25,105(25):29742980.

  [4] Gaspardone A,Crea F,Versaci F,et al.Predictive value of Creactive protein after successful coronaryartery stenting in patients with stable angina[J].Am J Cardiol 1998,15,82(4):515518.

  [5] Speidel C,Eisenberg P,Ruf W,et al.Tissue Factor mediates prolonged procoagulant activity on the luminal surface of ballooninjured aortas in rabbits[J].Circulation 1995,92(11):33233330.

  [6] Hoffmann R,Mintz GS,Haager PK,et al.Relation of stent design and stent serface material to subsequent by intracascular ultrasound[J].Am J Cardiol 2002,89(12):13601364.

  [7] Togni M,Raber L,Cocchia R,et al.Local vascular dysfunction after coronary paclitaxeleluting stent implantation[J].Int J Cardiol 2007,120(2):212220.

  [8] 蔡煦.血管重构、血管外膜与冠脉介入后再狭窄的关系[J].国外医学内科学分册,1999,26(2):5457.

  [9] Fang Yi,Namiki H.Marked increase in the histamine content of neointima after stent implantation of pig coronary artery and growthpromoting effects of histamine in cultured smooth muscle cells[J].Life Sci,2005,77(3):241251.

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  [11]Morisew G,Brunn GJ,Wiederrecht G,et al.Rapamycininduced inhibition of P35cdc2 kinase acticvation is associated with G1/Sphase growth arrest in Tlymphocytes[J].J Biol Chem,1993,268(5):37343778.

  [12]Gallo R,Padurean A,Jayaraman T,et al.Inhibition of thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle[J].Circulation,1999,99(16):21642170.

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  [14]李家平,杨建永,陈伟,等.西罗莫司对血管平滑肌细胞胶原合成影响的实验研究[J].中华医学杂志,2007,87(37):26532656.

  [15]张伟杰,徐崇松,甄忠广,等.西罗莫司对移植动脉粥样硬化的预防作用[J].中华实验外科杂志,2005,22(5):620621.

  [16]Sousa JE,Costa MA,Abizaid A,et al.Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus coated stents in human coronary arteries:a quantitative coronary angiography and threedimensional intravascular ultrasound study[J].Circulation,2001,103(1):192195.

  [17]Sousa JE,Costa MA,Abizaid A,et al.Sustained suppression of neointimal proliferation by sirolimuseluting stentsneyear angiographic and intravascular ultrasound followup[J].Circulation,2001,104(17):20072011.

  [18]Moses JW,Leon MB,Popma JJ,et al.Sirolimuseluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J].New Engl J Med,2003,349(14):13151323.

  [19]Ishii Y,Sakamoto S,Kronengold RT,et al.A novel bioengineered smallcaliber vascular graft incorporating heparin and sirolimus:excellent 6month patency[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2008,135(6):12371245.

  [20]陈星权,吴若琳,郑少忆,等.血管外膜应用西罗莫司对静脉移植物再狭窄的作用[J].中华实验外科杂志,2006,23(4):532533.

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